嬴异人即位的第二年春天，二十万秦军终于再次大举东出了，可领兵的却是老将军蒙骜。
赵括身为统掌兵权的秦国上将军，按常理他本是此番出征毫无争议的统帅。但考虑到东征作战的主要目标乃是赵国，而赵括家族又曾在赵国世代为将，这让秦国朝野上下不得不有所顾忌。在朝中元老大臣们的汹汹议论下，嬴异人也感到为难了。
“上将军，秦王之意……”在嬴异人的授意下，老内侍赶来到马服君府，吭哧着将朝中大臣的非议悄悄透露给了赵括。
攻打自己的国家，赵括决然是不愿意的，然若无故请辞东征统帅，势必又会引起群臣的猜疑。就在他焦虑万分的时候，没想到机会竟会主动送上门来。大喜过望之下，赵括当即托老内侍禀报秦王，自己突染重症，无法奉诏领兵。
得到老内侍回报的嬴异人并不知晓其中隐情，只道是赵括忠心耿耿不愿让自己难堪，心中一时感激万分。当即下诏，大肆慰勉了赵括一番，然后煞有介事地让太医令派出御医，前往马服君府为赵括诊病。
一切准备就绪，旬日过后，二十万秦军便隆隆开出了函谷关。
或许就连老蒙骜也没想到，战事的发展却是出乎寻常的顺利，被秦军视为最强劲对手的赵军几乎一触即溃，不消数日，秦军就拿下了赵国的重镇太原。尔后秦军兵锋又转向魏国，一连攻占了两国三十余座城池。
就在次年老蒙骜谋划对齐国发动攻势时，形势竟突然急转直下了。赵、燕、韩、楚、魏五国秘密达成合纵，在信陵君的统领下，五国联军于大野泽齐国边境设伏，一战击溃了秦军主力。此后秦军更是节节败退，一年多来所占之地堪堪只在数月，就被丢了个一干二净。
每日听到的全是些战败的消息，在赵国为质多年，身体本就虚弱的嬴异人，一时气血攻心，没能熬过八月，便颓然病倒了。
躺在病榻上的嬴异人自知离死不远，于是趁着尚算清醒，派人急宣来了赵姬母子，同时又密召吕不韦与赵括即刻入宫托付后事。
一接到秦王密诏，吕不韦和赵括就匆匆忙忙地进宫了。在内侍的引导下，两人穿过王城内苑，径直来到了秦王寝宫前，碰巧此时老太医令正从寝宫中走出来。
“老令，大王如何？”吕不韦迫不及待地迎了上去。
老太医令摇头叹了口气道：“丞相，我王恐怕……”
老太医令话未说完，寝宫内忽然传来了嬴异人呻吟般的声音：“可是……可是丞相与上……上将军到了？”
“启禀我王：臣等在此。”吕不韦遥遥拱手高声应道。
“快……快进来！”嬴异人虚弱而又焦急地喊道。
“尽力救治！”赵括转头朝老太医令吩咐了一声。
“微臣自当竭尽全力！”老太医令无奈地点了点头，然后背起药箱，随着内侍往偏殿方向去了。
两人踏入寝宫，只见面色苍白的嬴异人正拥着大被，闭眼靠坐在一张宽大的坐榻上，太子嬴政与王后赵姬则是面无表情地跪在坐榻边上。
看到赵括与吕不韦进来，嬴异人疲惫地挥了挥手，让寝宫内的宫女与内侍全都退了出去。
“臣等参见我王。”两人向着坐榻深深一躬，然后来到嬴异人对面的案前坐下。
嬴异人沉默了良久，这才微微睁开了眼睛，哽咽长叹道：“本王将去也。”
听嬴异人这么一说，吕不韦心中竟是悲喜交加，苦熬十余年，自己的儿子终于就要成为秦国国君了！想到此，吕不韦不禁斜眼偷偷瞥向了跪在异人面前的嬴政，许久不见，原来儿子已经这么大了！然而再回想起与异人结识以来的点点滴滴，吕不韦却又高兴不起来了。这么多年，两人也算是患难与共，事到临头他忽然觉得有些对不住这位始终将自己视作兄长的秦王。
思忖至此，吕不韦猛地深吸了一口气，含泪劝慰道：“大王不过偶然微恙，歇息数日，康复无忧也。”
不想嬴异人却是无力地摇了摇头，苦笑着说道：“文信侯何须宽言慰我，自己身体本王岂能不知？无可救矣!”
“大王……”吕不韦站起身，哽咽着匍倒在了嬴异人面前，此番他却并没有任何伪装，任凭是谁，毕竟都是有感情的，“臣对不起大王……”
“丞相请起！天命使然，丞相何错之有？”嬴异人不知吕不韦所言何事，只当是他为无法治愈自己而感到自责。
待吕不韦爬起，嬴异人又让赵括走上前来，然后从坐榻大被下颤抖着伸出一只苍白的手，一把拉住身旁的太子嬴政，又将吕不韦与赵括的手拉来叠在一起，唏嘘言道：“太子年少，异人死后，政儿便托付二位了。”说罢，嬴异人骤然跳下坐榻，泣不成声地扑拜在地。
“这……”事发突然，赵括与吕不韦心中大是震惊，试问有何人见过国君拜臣子的？两人忙不迭地上前一步与赵姬一同将嬴异人扶了起来，“大王折杀我等！”
嬴异人喘着口粗气重新坐回到榻上，转脸望着低头不语的嬴政，迟疑了许久，方才强振起精神，幽幽说道：“政儿，丞相和上将军皆是汝之长辈，有丞相与上将军共摄国政，父王安心矣。”
“儿臣明确。”嬴政叩首应道。
“臣等誓死效忠大秦！”吕不韦与赵括几乎同时长伏在了嬴异人的面前。
“都起来吧！”嬴异人疲惫地抬了抬手，“本王累也……”话音未落，嬴异人竟是颓然垂头，没了声响。
寝宫中顿时一片慌乱，众人七手八脚地将嬴异人抬上王榻，守候在偏殿的老太医令与内侍也匆匆赶了进来，一番紧急救治后，嬴异人却依旧没有醒转的迹象。
老太医令退后几步，朝吕不韦低语道：“大王已到弥留之时。”
就在此时，嬴异人竟又奇迹般地睁开了眼睛，微弱地张了张嘴：“诸位……好自为之……异人去也……”说罢，嬴异人喉头一梗，双眼僵直地盯向天花板，瞬间没了气息。
老太医令忙疾步上前，一番查勘后，转身肃然道：“秦王归天矣！”
顷刻间，寝宫内便响起了一阵惊天动地的哭喊声。
“秦王遗诏！”伴随着老内侍的一声高呼，哭声顿时戛然而止。
老内侍于是展开遗诏，撑着尖锐的嗓音一字一句慢慢地宣读道：“秦王诏：文信侯吕不韦，马服君赵括，大恩嬴氏，且皆为栋梁之才，太子嬴政终生当以父事之。本王身后，嬴政即位秦王，加冠亲政前由文信侯与马服君共摄国政，王后赵姬辅之。秦王嬴异人三年秋。”
嬴政听罢诏书，当即叩首道：“儿臣嬴政奉诏。”尔后，嬴政又径直走到了吕不韦与赵括面前，躬身道，“请受儿臣嬴政一拜。”
“太子请起！”秦王的遗诏再一次让赵括震惊了，惶恐之下，赵括忙与吕布韦一起伸手扶起了嬴政。
嬴政直起身子，平静地开口道：“嬴政年幼，秦国安危，便拜托二位了。”临危之际，却还能表现得如此稳重，吕不韦隐隐感觉到了自己儿子的非同一般。
“臣等定不负先王重托！”赵括与吕不韦异口同声地答道。
三日后，嬴政正式即位，尊王后赵姬为王太后，同时拜文信侯吕不韦为相国，统摄国政，称仲父而不名；赵括为上将军，总领举国兵马，称亚父而不名。
从这天起，年仅十二岁的嬴政正式登上了历史的舞台。